Δεν θα επιβιώσουν όλοι. Μια αρχαία φυλή γνωστή μόνο ως "Θεριστές", έχει εξαπολύσει μια ολοκληρωτική εισβολή αφήνοντας τίποτα άλλο παρά ένα ίχνος καταστροφής στο πέρασμά της. Η Γη καταλήφθηκε, ο γαλαξίας είναι στα πρόθυρα του ολοκληρωτικού αφανισμού και είστε ο μόνος που μπορείτε να τους σταματήσετε. Το τίμημα της αποτυχίας είναι η εξάλειψη. Είστε ο Commander Shephard, ένας χαρακτήρας που μπορείτε να σφυρηλατήσετε με τη δική σας εικόνα. Εσείς καθορίζετε πώς θα εξελιχθούν τα γεγονότα, ποιους πλανήτες θα εξερευνήσετε και με ποιους θα συνάψετε συμμαχίες καθώς συγκεντρώνετε μια δύναμη για να εξαλείψετε μια για πάντα την απειλή του Reaper. Το πώς θα διεξάγετε αυτόν τον πόλεμο εξαρτάται αποκλειστικά από εσάς: πηγαίνετε στη μάχη με πυροβόλα όπλα ή χρησιμοποιήστε κάλυψη για να σχεδιάσετε μια πιο τακτική επίθεση. Χρησιμοποιήστε την ομάδα σας πλήρως ή ακολουθήστε μια προσέγγιση μοναχικού λύκου. Θάνατος από τη βροχή από απόσταση ή πηγαίνετε από τα δάχτυλα στα νύχια με τους εχθρούς χρησιμοποιώντας καταστροφικές επιθέσεις σώμα με σώμα. Το Mass Effect 3 θα αντιδρά σε κάθε απόφαση που παίρνετε καθώς παίζετε μέσα από μια πραγματικά μοναδική εμπειρία δικής σας δημιουργίας.